Definicija in funkcije glutamata (nevrotransmiterja)

The glutamata posreduje v večini ekscitacijskih sinaps centralnega živčnega sistema (CNS). Je glavni posrednik senzoričnih, motoričnih, kognitivnih, čustvenih informacij in posreduje pri oblikovanju spominov in njihovem okrevanju, saj je prisoten v 80-90% možganskih sinaps.. 

V primeru, da je vse to malo smiselno, posega tudi v nevroplastičnost, učne procese in je predhodnik GABA - glavnega zaviralnega nevrotransmiterja CNS-. Kaj še lahko zahteva molekula??

Kaj je glutamat?

Mogoče je bil eden najbolj obsežno raziskanih nevrotransmiterjev v živčnem sistemu. V zadnjih letih se njena študija povečuje zaradi odnosa z različnimi nevrodegenerativnimi boleznimi (kot je Alzheimerjeva bolezen), zaradi česar je močna farmakološka tarča pri različnih boleznih.. 

Omeniti je treba tudi, da je glede na kompleksnost svojih receptorjev to eden najbolj zapletenih nevrotransmiterjev za študij.

Postopek sinteze

Proces sinteze glutamata se začne v Krebsovem ciklu ali ciklu trikarboksilnih kislin. Krebsov cikel je presnovna pot ali za nas razumeti, zaporedje kemijskih reakcij, da se proizvede celično dihanje v mitohondrijih. Presnovni cikel lahko razumemo kot mehanizem ure, v katerem vsaka orodja izpolnjujejo funkcijo, in preprosto odpoved dela lahko povzroči, da se ura pokvari ali ne označi časa dobro. Cikli v biokemiji so enaki. Molekula s stalnimi encimskimi reakcijami - urnimi zobniki - spremeni svojo obliko in sestavo, da povzroči celično funkcijo. Glavni predhodnik glutamata bo alfa-ketoglutarat, ki bo po transaminaciji prejel amino skupino, da postane glutamat.

Pomembno je omeniti še enega zelo pomembnega predhodnika: glutamina. Ko celica sprosti glutamat v zunajcelični prostor, se astrociti - vrsta glijalnih celic - obnovijo s tem glutamatom, ki bo skozi encim, imenovan glutamin sintetaza, postal glutamin. Potem pa, astrociti sproščajo glutamin, ki ga nevroni ponovno pridobijo, da se ponovno pretvorijo v glutamat. In morda bo več kot eno vprašalo naslednje: In če morajo vrniti glutamin nazaj v glutamat v nevronu, zakaj astrocit glutamin spremeni v slab glutamat? Tudi jaz ne vem. Morda je to, da se astrociti in nevroni ne strinjajo ali pa je nevroznanost tako zapletena. V vseh primerih sem želel pregledati astrocite, ker njihovo sodelovanje predstavlja 40% prometa glutamata, kar pomeni večina glutamata se pridobiva s temi glialnimi celicami.

Obstajajo tudi drugi predhodniki in druge poti, po katerih se vrne glutamat, ki se sprošča v zunajcelični prostor. Na primer, obstajajo nevroni, ki vsebujejo specifičen glutamatni transporter -EAAT1 / 2, ki neposredno vrne glutamat v nevron in omogoči, da se ekscitacijski signal konča. Za nadaljnje proučevanje sinteze in presnove glutamata priporočam branje bibliografije.

Glutamatni receptorji

Kot nas običajno učijo, vsak nevrotransmiter ima svoje receptorje v postsinaptični celici. Receptorji, ki se nahajajo v celični membrani, so proteini, s katerimi se veže nevrotransmiter, hormon, nevropeptid itd., Da povzročijo vrsto sprememb v celičnem metabolizmu celice, v kateri se nahaja v receptorju. Pri nevronih običajno postavimo receptorje v postsinaptične celice, čeprav v resnici ne mora biti tako. 

Na prvi dirki smo tudi učeni, da obstajata dve vrsti glavnih receptorjev: ionotropni in metabotropni. Ionotropi so tisti, pri katerih, ko je njihov ligand vezan - "ključ" receptorja - odprejo kanale, ki omogočajo prehod ionov v celico. Metabotropiki, na drugi strani, ko je vezan ligand, povzročajo spremembe v celici s pomočjo drugih selilcev. V tem pregledu bom govoril o glavnih vrstah ionotropnih receptorjev glutamata, čeprav priporočam študijo bibliografije za poznavanje metabotropnih receptorjev. Tukaj citiram glavne ionotropne receptorje:

• NMDA sprejemnik.
• Sprejemnik AMPA.
• Kainado sprejemnik.

NMDA in AMPA receptorji in njihova tesna povezanost

Menijo, da sta obe vrsti receptorjev makromolekule, ki jih tvorijo štiri transmembranske domene - to je, da jih tvorijo štiri podenote, ki prečkajo lipidni dvosloj celične membrane - in oba sta glutamatna receptorja, ki bosta odprla pozitivno nabite kationske kanale. Toda kljub temu so bistveno drugačne.

Ena od njihovih razlik je prag, pri katerem se aktivirajo. Najprej se aktivirajo receptorji AMPA; medtem ko se NMDA receptorji ne morejo aktivirati, dokler nevron ima membranski potencial okoli -50mV - nevron, ko je inaktiviran, je običajno okoli -70mV. Drugič, koraki kationov bodo v vsakem primeru različni. Receptorji AMPA bodo dosegli mnogo višje membranske potenciale kot receptorji NMDA, ki se bodo zmerno združili. V zameno bodo sprejemniki NMDA pravočasno dosegli precej trajnejše aktivacije kot AMPA. Zato, AMPA se aktivirajo hitro in proizvajajo močnejše ekscitatorne potenciale, vendar se hitro deaktivirajo. In tisti NMDA se počasi aktivirajo, vendar uspejo ohraniti vzbujevalne potenciale, ki jih ustvarjajo, veliko dlje..

Da bi ga bolje razumeli, si predstavljamo, da smo vojaki in da naše orožje predstavlja različne sprejemnike. Predstavljajte si, da je zunajcelični prostor jarek. Imamo dve vrsti orožja: revolver in granate. Granate so preproste in hitre za uporabo: odstranite obroček, trakove in počakajte, da eksplodira. Imajo veliko destruktivnega potenciala, toda ko smo jih vse vrgli stran, je konec. Revolver je orožje, ki vzame čas, da se naloži, ker moraš odstraniti boben in položiti krogle eno za drugo. Toda, ko ga naložimo, imamo šest posnetkov, s katerimi lahko nekaj časa preživimo, čeprav z veliko manjšim potencialom kot granata. Naši revolverji za možgane so sprejemniki NMDA, naše granate pa AMPA.

Presežki glutamata in njegove nevarnosti

Pravijo, da nič več ni dobro in da je v primeru glutamata izpolnjen. Naprej omenili bomo nekatere patologije in nevrološke težave, pri katerih je povezan presežek glutamata.

1. Glutamatni analogi lahko povzročijo eksotoksičnost

Zdravila, podobna glutamatu, to je, da imajo enako funkcijo kot glutamat - kot je NMDA - ki jim NMDA receptor dolguje ime- lahko povzroči visoke odmerke nevrodegenerativnih učinkov v najbolj ranljivih regijah možganov kot je luknjasto jedro hipotalamusa. Mehanizmi, vključeni v to nevrodegeneracijo, so različni in vključujejo različne vrste receptorjev glutamata.

2. Nekateri nevrotoksini, ki jih lahko zaužijemo v naši prehrani, povzročijo smrt nevronov s presežnim glutamatom

Različni strupi nekaterih živali in rastlin izvajajo svoje učinke skozi živčne poti glutamata. Primer je strup semen Cycas Circinalis, strupene rastline, ki jo lahko najdemo na pacifiškem otoku Guam. Ta strup je povzročil veliko prevalenco amiotrofične lateralne skleroze na tem otoku, kjer so ga njeni prebivalci dnevno zaužili in menili, da je benigna..

3. Glutamat prispeva k smrti nevronov s ishemijo

Glutamat je glavni nevrotransmiter pri akutnih možganskih boleznih, kot je srčni napad, zastoj srca, pred / perinatalna hipoksija. Pri teh dogodkih, kjer je pomanjkanje kisika v možganskem tkivu, nevroni ostajajo v stanju stalne depolarizacije; zaradi različnih biokemičnih procesov. To vodi v trajno sproščanje glutamata iz celic, s posledično trajno aktivacijo glutamatnih receptorjev. NMDA receptor je še posebej prepusten za kalcij v primerjavi z drugimi ionotropnimi receptorji, presežek kalcija pa vodi do smrti nevronov. Zato hiperaktivnost glutamatergičnih receptorjev vodi do smrti nevronov zaradi povečanja intraneuronalnega kalcija..

4. Epilepsija

Razmerje med glutamatom in epilepsijo je dobro dokumentirano. Šteje se, da je epileptična aktivnost še posebej povezana z receptorji AMPA, čeprav z napredovanjem epilepsije receptorji NMDA postanejo pomembni..

Je glutamat dober? Je slab glutamat?

Običajno, ko berete to vrsto besedila, končate humanizacijo molekul z označevanjem "dobrih" ali "slabih", ki imajo ime in se imenujejo. antropomorfizem, zelo moderno nazaj v srednjeveških časih. Realnost je daleč od teh poenostavljenih sodb. 

V družbi, v kateri smo ustvarili koncept "zdravja", je za nekatere naravne mehanizme enostavno, da nas naredijo neprijetno. Problem je, da narava ne razume "zdravja". To smo ustvarili s pomočjo medicine, farmacevtske industrije in psihologije. Gre za družbeni koncept in kot je vsak socialni koncept podvržen napredku družb, bodisi človeških ali znanstvenih. Napredek kaže, da je glutamat povezan z velikim številom patologij kot Alzheimerjeva ali Shizofrenija. To ni zlo oko evolucije človeku, temveč biokemična neusklajenost koncepta, ki ga narava še vedno ne razume: človeška družba v 21. stoletju.

In kot vedno, zakaj bi študirali to? V tem primeru mislim, da je odgovor zelo jasen. Zaradi vloge glutamata pri različnih nevrodegenerativnih boleznih povzroča pomemben - čeprav tudi kompleksen - farmakološki cilj.. Nekateri primeri teh bolezni, čeprav o njih nismo govorili v tem pregledu, ker mislim, da bi lahko napisali vpis izključno o tem, so Alzheimerjeva bolezen in shizofrenija. Subjektivno se mi zdi, da je iskanje novih zdravil za shizofrenijo posebej zanimivo zaradi dveh razlogov: razširjenosti te bolezni in zdravstvenih stroškov; in škodljive učinke sedanjih antipsihotikov, ki v številnih primerih ovirajo terapevtsko prisotnost.

Besedilo, ki ga je uredil in uredil Frederic Muniente Peix

Bibliografske reference:

Knjige:

• Siegel, G. (2006). Osnovna nevrokemija. Amsterdam: Elsevier.

Članki:

• Citri, A. in Malenka, R. (2007). Sinaptična plastičnost: več oblik, funkcije in mehanizmi Neuropsychopharmacology, 33 (1), 18-41. http://dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301559
• Hardingham, G. in Bading, H. (2010). Sinaptično proti ekstrasinaptičnemu signaliziranju NMDA receptorjev: posledice za nevrodegenerativne motnje. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Hardingham, G. in Bading, H. (2010). Sinaptično proti ekstrasinaptičnemu signaliziranju NMDA receptorjev: posledice za nevrodegenerativne motnje. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Kerchner, G. in Nicoll, R. (2008). Tihi sinapsi in nastanek postsinaptičnega mehanizma za LTP. Nature Reviews Neuroscience, 9 (11), 813-825. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2501
• Papouin, T. in Oliet, S. (2014). Organizacija, nadzor in delovanje ekstrasinaptičnih NMDA receptorjev.Filozofske transakcije Kraljeve družbe B: Biological Sciences, 369 (1654), 20130601-20130601. http://dx.doi.org/10.1098/rstb.2013.0601